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浅谈造血干细胞移植术

来源:admin 2018-02-02 15:02:26

 造血干细胞    

        造血干细胞(Hematopoietic stem cells, HSCs) 是血液系统中的成体干细胞,是一个异质性的群体,具有长期自我更新的能力和分化成各类成熟血细胞的潜能。它是研究历史最长且最为深入的一类成体干细胞,对研究各类干细胞,包括肿瘤干细胞,具有重要指导意义。

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       血液系统中的成熟细胞寿命极短,因此在人的一生中,造血干细胞需要根据机体的生理需求适时的补充血液系统各个成熟细胞组分。同时在损伤、炎症等应激状态下,造血干细胞也扮演着调节和维持体内血液系统各个细胞组分的生理平衡的角色。1961年Till JE, McCulloch EA用小鼠体内脾结节方法第一次证实了造血干细胞的存在。八十年代后,Weissman等多个实验室相继通过细胞表面标记分离出高度纯化的不同阶段的造血干祖细胞。在小鼠造血干细胞的研究中,造血干细胞的分离是通过细胞表面标记Lineage Sca-1c-kit或者细胞代谢方面的特性(侧群细胞)借助于流式细胞仪实现的。九十年代通过引入CD34这个细胞表面标记区分小鼠中长期造血干细胞和短期造血干细胞。进入二十一世纪后,基于SLAM家族分子(CD41,CD48和CD150)进一步富集造血干细胞,SLAM分子在造血干细胞的表达比较稳定,并且能够广泛的应用于各品系的实验小鼠。人HSC表面标记研究也同步发展,目前使用比较广泛的人的造血干细胞表面标记为LineageCD34CD38。

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        大部分白血病,特别是急性髄系白血病(AML)以及慢性髄性白血病(CML)的发生,都直接或间接与造血干细胞异常相关。CML是最经典染色体易位导致造血干细胞恶变的一类常见白血病,其他多数急性髓系白血病由祖细胞直接恶变而来。造血干细胞最先获得染色体易位等主要的致病突变,但并不影响其分化为正常功能的成熟细胞的能力,当染色体易位的造血干细胞或者其分化下游的细胞获得第二次打击之后,就会引发白血病。

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        造血干细胞在实体肿瘤微环境调节中也有一定作用,如前列腺肿瘤细胞会模拟造血干细胞的分子信号,进入造血微环境,并引起造血干细胞表达谱的改变迫使造血干细胞离开,也可以通过表达造血细胞迁移相关的分子离开造血微环境,最终导致肿瘤的转移。

临床治疗中,造血干细胞移植广泛应用于血液系统疾病以及自身免疫疾病,在其它实体瘤的治疗中,比如淋巴瘤,生殖细胞瘤,乳腺癌,小细胞肺癌,主要应用于常规治疗失败或复发难治以及具有不良预后因素的患者。

移植历史



u 1962年,Goodman动物实验证实外周血中存在造血干细胞

u 1957年,Thomas首次骨髓移植治疗白血病

u 1985年,Juttner首次自体外周血干细胞移植治疗白血病

u 1996年,北京大学人民医院国内首例异基因外周血干细胞移植

造血干细胞的功能和来源

        造血干细胞来源于骨髓、外周血和脐带血,人体的造血干细胞具有很强的再生能力。正常情况下,人体各种细胞每天都在不断新陈代谢,进行着生成、衰老、死亡的循环往复,失血或捐献造血干细胞后,可刺激骨髓加速造血。

造血干细胞的生长和破坏是保持平衡的,捐献后,1-2周内,血液中的各种血细胞即可恢复到正常水平。

造血干细胞移植(HSCT)

        患者进行大剂量放化疗或其他免疫抑制剂等处理,清除患者体内的肿瘤细胞、恶性克隆细胞或异常造血干细胞,然后将别人或自体的造血干细胞移植到体内,担负起造血作用,从而达到治疗的目的。

造血干细胞移植的临床种类:

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        其中,自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)为自体干细胞移植的主要方法。

自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)

APBSCT的适应症非常多,目前临床上主要使用APBSCT的适应症有以下几种:

u 急性白血病(CR)                         

u 恶性淋巴瘤(CR/PR)

u 多发性骨髓瘤

u 恶性实体瘤(对放/化疗敏感)

u 自身免疫性疾病

APBSCT目前的优点有:

1、采集过程安全方便,可在门诊进行;

2、可重复采集;

3、采集物被肿瘤细胞污染几率小;

4、移植后造血功能恢复快;

5、患者痛苦小,移植后住院时间缩短,住院费用减少。

ASCT与Allo-SCT的比较

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展望

        近年来干细胞研究虽然进展迅速,应用也越来越广泛,但绝不是成熟的技术;到目前为止,只有一小部分进入临床应用,相当大的部分还处在研究中。如何评价干细胞的有效性安全性,以及如何控制HSCT的不良反应和降低其使用风险等问题,还需要进行长期的科学研究和论证。

       21 世纪将是干细胞生物治疗的时代 ,目前正在研究体外诱导人胚胎干细胞分化为造血干/祖细胞 ,如能实现“工厂化”可控制生产 HSPC(人类基因),用于临床 HSCT 及基因治疗 ,可有效地控制 GVHD(移植物抗宿主病) 和 GVL (可控制性白血病效应),这将是 HSCT 领域的一大飞跃。